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El pirtobrutinib es el primer y único inhibidor no covalente de la Tirosina quinasa de Bruton (BTK) aprobado por la FDA y está indicado para pacientes adultos que ya hayan recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas.

La FDA ha aprobado comprimidos de 50 mg y 100 mg de pirtobrutinib (Jaypirca; Eli Lilly and Company) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño (LLC/SLL) que hayan recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas, incluyendo un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y un inhibidor de BCL-2. La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar sujeta a la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo confirmatorio.

La aprobación es el resultado de una vía acelerada de la FDA que se basó en la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) del ensayo BRUIN de fase 1/2, abierto, de un solo brazo y de múltiples cohortes. Pirtobrutinib es el primer y único inhibidor no covalente de la BTK aprobado por la FDA. Se trata de un inhibidor de la quinasa altamente selectivo que puede ampliar los beneficios de la acción sobre la vía BTK en pacientes con LLC o SLL tratados previamente con un inhibidor covalente de la BTK (por ejemplo, ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) y un inhibidor de BCL-2.

“Una vez que los pacientes con LLC o SLL han progresado con las terapias con inhibidores covalentes de BTK e inhibidores de BCL-2, los tratamientos son limitados y los resultados pueden ser malos, por lo que la aprobación de [pirtobrutinib] es un avance significativo y una nueva opción terapéutica muy necesaria para estos pacientes”, dijo William G. Wierda, MD, PhD, profesor, director médico y jefe de sección de LLC del Departamento de Leucemia del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, en un comunicado de prensa. “[Pirtobrutinib] ofrece una nueva opción de tratamiento y un enfoque diferente para atacar la BTK, proporcionando un beneficio clínico a una elevada proporción de pacientes con LLC o SLL en el ensayo BRUIN de fase 1/2 cuya enfermedad progresó tras el tratamiento con un inhibidor covalente de la BTK y con un inhibidor de BCL-2”.

La aprobación de la FDA se basa en los datos del ensayo BRUIN de fase 1/2 que evaluó la eficacia de pirtobrutinib en 108 pacientes con LLC/SLL que habían sido tratados previamente con al menos 2 líneas de terapia que incluían un inhibidor de BTK -los más comunes fueron ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib- y un inhibidor de BCL-2. La eficacia se estableció en función de la ORR y la DOR. Además, los pacientes de la cohorte elegible por eficacia habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas (intervalo: 2 a 11 tratamientos). Los pacientes recibieron una dosis diaria de 200 mg de pirtobrutinib, que continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Aproximadamente el 60% estuvo expuesto a pirtobrutinib durante al menos 1 año, y el 14% durante al menos 2 años.

El ensayo incluyó una fase 1 de escalada de dosis, un brazo de combinación de fase 1b y una fase 2 de expansión de dosis. Los criterios de valoración primarios fueron la dosis máxima tolerada en la fase 1, la seguridad de las combinaciones de fármacos en la fase 1b y  ORR determinada por un comité de revisión independiente en la fase 2. Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad,  farmacocinética (FC) y eficacia preliminar medida por ORR en la fase 1,  FC y eficacia preliminar medida por la ORR en la fase 1b, y ORR determinada por el investigador,  mejor respuesta global, DOR,  supervivencia libre progresión,  supervivencia global,  seguridad y FC para la fase 2.

“Esta aprobación de la FDA -la segunda para [pirtobrutinib] en 2023- subraya el beneficio clínico de impacto de seguir aprovechando la vía BTK con Jaypirca para pacientes con LLC o SLL, como se vio en el ensayo BRUIN”, dijo Jacob Van Naarden, director ejecutivo de Loxo@Lilly, en el comunicado de prensa. “Estas 2 primeras indicaciones de [pirtobrutinib] representan el comienzo del impacto final que esperamos que [pirtobrutinib] pueda tener para los pacientes, y estamos deseando ver los resultados del amplio programa de desarrollo de fase 3 en LLC, SLL y linfoma de células del manto”.

En la población del estudio, los efectos adversos (EA) más frecuentes al tratamiento con pirtobrutinib que se produjeron en el 20% de los pacientes o más fueron anomalías de laboratorio, disminución del recuento de neutrófilos, disminución de la hemoglobina, fatiga, disminución del recuento de linfocitos, dolor musculoesquelético, disminución del recuento de plaquetas, diarrea, COVID-19, hematomas y tos. Se produjeron EA graves en aproximadamente 56% de los pacientes que recibieron pirtobrutinib, incluyendo neumonía (18%), COVID-19 (9%), sepsis (7%) y neutropenia febril (7%). Otros efectos adversos de pirtobrutinib fueron infecciones, hemorragias, citopenias, arritmias cardíacas, segundas neoplasias primarias y toxicidad embriofetal.

“El panorama terapéutico de la LLC ha mejorado dramaticamente con la introducción de los inhibidores covalentes de la BTK y los inhibidores de la BCL-2. Sin embargo, lamentablemente la mayoría de los pacientes acaban recayendo”, afirma el Dr. Brian Koffman, director médico y vicepresidente ejecutivo de la Sociedad de la LLC, en el comunicado de prensa. “La aprobación de pirtobrutinib ofrece a los pacientes una opción muy necesaria y les brinda nuevas posibilidades para continuar su tratamiento”.